薅羊毛的日子结束——罗氏将损失6亿美元的专利税费
眼光独到的罗氏
罗氏始创于1896年10月，经过百年发展，业务已遍布世界100多个国家，共拥有近66,000名员工。在2014年-2016年的全球最大制药企业前50强排名中，一直保持在前三甲。其中2016年全球制药企业排名中，罗氏制药以处方药销售额395.5亿美元的成绩排名第三，仅次于销售额415.5亿美元的诺华公司和销售额459.1亿美元的辉瑞公司。罗氏的成功最主要的要归结于当初投资并收购了基因泰克。
1990年罗氏以21亿美元收购基因泰克56%的股权，通过加强基因泰克的研发战略，先后开发了罗氏制药公司的三大核心产品：利妥昔单抗（Rituxan）贝伐单抗（Avastin）曲妥珠单抗（Herceptin），其销售额占据了罗氏处方药总收入的50%（表-1）。后来罗氏在2009年，以468亿美元的价格收购了基因泰克的剩余股权，使其成为罗氏的全资子公司。从这三个产品的市场表现来看，罗氏从与基因泰克的交易中得到了巨大的收益。
但是，这三大核心产品的专利即将到期（Avastin在2016年到期，Herceptin和Rituxan将在2019年到期），这将使罗氏面临核心产品的生物类似药瓜分市场份额的挑战。
今年7月，FDA肿瘤药物专家咨询委员会上午以17:0的投票结果推荐批准安进/艾尔建的ABP215（贝伐珠单抗类似物）上市，下午以16:0的投票结果推荐批准Mylan/Bicon的曲妥珠单抗类似物上市。随着罗氏三大核心产品的专利到期，会有越来越多的仿制制剂上市，其销售额也会随之下滑。
当前罗氏不只面临着三大核心产品专利到期的问题，他的另外一套更重要的专利也将到期，该专利就是大名鼎鼎的Cabilly专利。这套专利对于大多数生物制药公司来说就像一把枷锁，因大多数生物制药公司在产品的生产过程中，无法绕开Cabilly专利中保护的抗体生产技术，而需要向罗氏缴纳Cabilly专利的版权税。
Cabilly专利——史诗般的超长专利
1983年，抗体药物工业界的老大——基因泰克（现为罗氏子公司）申请了，关于"重组抗体"制备的首个专利（"Cabilly专利）该专利的权利要求，包括了利用DNA重组技术，将轻重链DNA同时导入宿主细胞，然后宿主细胞合成并分泌具有生物活性的单克隆抗体。该DNA重组技术出现之后，治疗性抗体的生产才真正进入到产业化阶段。
表-2 Cabilly专利信息
由于重组细胞表达单抗是近三十年抗体制备的主流工艺，所以主要抗体生产企业雅培、强生、Imclone，Medimmue等都需向基因泰克购买专利许可，这使得罗氏依靠Cabilly专利建立了一个“收费站”，不断的从竞争对手——强生、礼来、葛兰素史克和AbbVie收取版税，就连年销售额全球第一的药王修美乐（Humira），也无法幸免。仅仅2016年罗氏公司就获得了5亿美元专利权许可税，这甚至超过了罗氏的许多市售药品的销售收入。
Cabilly专利对抗体行业有多重要，下面有个图，大家可以直观的感受一下。
也就是说，抗体的细胞增殖过程都无法绕开Cabilly专利的技术进行生产！罗氏通过掌握Cabilly专利，掌握了其他制药企业的命脉。
大家或许有疑问：一般来说，发明专利保护期为20年，算上优先权，最长也就是21年。所以该专利在欧洲的保护期也就是1983年到2004年。但是，在美国基因泰克靠着不断的分案以及美国专利法变迁的大好时机，硬是把专利保护期延长到了35年。
下面文竹和大家一起算一算，根据美国专利法保护期的计算方式：
如果目标专利的实际提交日早于1995年6月8日，则过期日=授权之日+17年+PTE（受制于Terminal Disclaimer）。如果这样计算出来的过期日晚于1995年6月8日，则过期日=（（授权之日+17年）与（最早有效申请日+20年+PTA）之间的较长者）+PTE（受制于Terminal Disclaimer）
如果目标专利的实际提交日不早于1995年6月8日，则过期日=最早有效申请日+20年+PTA+PTE（受制于Terminal Disclaimer）。
基因泰克公司针对cabilliy I提出的分案 cabilliy II的优先权日是1983年，授权日是2001年，再加上17年，因此，根据上述计算方式cabilliy II的专利有效期就截止到了2018年。
不甘的挑战者
所谓树大招风，Cabilly专利这么重要的专利也不例外，毕竟哪个制药公司愿意为他人打工啊。所以不甘被薅羊毛的制药公司曾试图把cabilliy专利无效掉，但是都被基因泰克一一击败了。其中最接近这个目标的就是 Medimmune公司了（现已被阿斯利康收购为全资子公司）。Medimmune生产的儿童呼吸道病毒感染治疗药物Synagis就用到该专利保护的工艺技术。Medimmune在先与基因泰克签订了技术使用协议书后，向美国专利局提出重新审查cabilliyII专利的合法性。起初cabilliy II专利是被美国专利局判为无效，但是基因泰克经过上诉，最终维持了cabilliy II专利的有效性。
躺着数钱的日子即将结束
虽然，罗氏一次次的战胜其他生物制药公司的专利挑战，但是每一个专利的专利期是有限的。2018年Cabilly专利到期后，其他制药公司就可无偿的使用该专利技术，一方面，将导致更多仿制药公司来仿制罗氏的抗体药物，要知道罗氏的三大核心产品的生产技术都全部来自于Cabilly专利，届时罗氏的三大核心产品在市场上将面临更加严峻的挑战。
另一方面罗氏因cabilliy专利而建立的“收费亭”就不存在了，躺着数钱的日子不光结束了，还要给别人打工，以支付其他公司版权费用。例如：2010年，罗氏公司与Biogen公司的开发协议中约定，将其新的多发性硬化症药物Ocrevus在美国13.5%到24%的销售额以及在美国以外3%的销售额，作为版权税支付给Biogen公司。预计2022年Ocrevus的销售收入将达到40亿美元，那么按其中有一半销售额来自美国的话，罗氏或许将付给Biogen公司3.3-5.4亿美元的版权费用。这么大的角色反转罗氏能否适应呢，求其心理阴影面积。
不沉溺于过去，积极应对挑战
目前，罗氏公司希望能够通过开发新药物以及组合新老药物的方式，来抵消生物仿制药的市场竞争以及版权税的蒸发所造成的损失，同时增加一些新的抗癌药物的销售。如：今年罗氏新上市的多发性硬化症药物 Ocrevus 销售表现比较出色，第一季度，该公司获得了累计 2 亿美元的销售额。另外FDA最近审评了帕妥珠单抗结合赫赛汀（Herceptin），用于HER2阳性早期乳腺癌患者的肿瘤切除后的治疗。预计该新组合将在明年获得批准。
由于生物类似物技术壁垒较高，在未来的3-5年里罗氏的核心产品的市场份额不会急剧下滑，所以罗氏新上市的产品仍有宽裕的时间来培育市场，以弥补到期药品丢失的市场份额。加之，罗氏当前的在研产品，普遍被外界看好，更是有9个药物获得了14项突破性疗法认定，所以文竹认为即使失去三大核心产品的专利和Cabilly专利，罗氏仍将保持制药企业前三甲的地位。
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